2019中华医学会糖尿病学分会（CDS）年会期间，《国际糖尿病》曾报道了一个病例： 老年男性患者，糖尿病8年，下肢疼痛、变细伴乏力3月，疼痛剧烈，呈刀割、烧灼样，严重影响睡眠及日常生活，伴消瘦，行走困难。 查体见整个下肢皮肤触痛、压痛，肌肉萎缩，肌力减退。 检查HbA1c 8.4%，肌电图示多支感觉神经及运动神经传导速度减慢。


介绍到这儿，相信大家很快能诊断出这是一个典型的痛性糖尿病周围神经病变（DPN）病例。 然而，如此严重的DPN，规范治疗后疼痛症状也只是大幅缓解，恐难以治愈。 我国DPN人群数量庞大，作为对糖尿病患者健康威胁极大的慢性并发症之一，临床医生应该投入大量精力对DPN进行未病先防、早筛早治，以延缓病变进展，进而改善患者预后。 那么，到底应该如何有效筛查与防治DPN呢？ 本期，我们专访了北京医院郭立新和潘琦两位教授，就DPN相关问题为大家进行简单介绍。





中国流行病学研究显示： 每3例糖尿病患者就有1例DPN！

潘琦教授： 因纳入研究的群体、地区、人种、研究方法等差异，国际上糖尿病合并DPN患病率在60%~90%。 既往文献报道我国2型糖尿病（T2DM）患者DPN患病率为8.4%~61.8%，诊断标准不一是造成差异较大的主要原因之一。


我们研究团队于2018年在Front Endocrinol上发表了一篇关于DPN流行病学的多中心横断面研究。 这项研究纳入北京13家医院2048例糖尿病患者，涵盖城区及郊县1型糖尿病（T1DM）和T2DM患者，DPN诊断标准采用2017版CDS指南标准。 结果显示，北京地区糖尿病人群DPN临床确诊率34.86%，疑似率26.22%。 按全国1.4亿糖尿病患者推算，若1/3以上合并DPN，这是个相当庞大的患者人群，值得临床更多关注。


我们在研究中还发现，患者年龄、糖尿病病程、糖尿病视网膜病变与DPN关系密切。 在筛查方法上，对于1型糖尿病和2型糖尿病患者，踝反射、温度觉和震动觉的组合灵敏度最高，分别为96.7%和94.1%； 筛查DSPN的特异性为81.3%和70.7%； 此三项检查方法的组合可为早期筛查提供简便且高效的临床实施方案。

中国指南推荐： 所有糖尿病患者都要进行DPN筛查，但临床筛查工作远不到位

郭立新教授： 《中国糖尿病足防治指南（2019版）》推荐，所有T2DM患者确诊时和T1DM患者诊断后5年应进行DPN筛查，随后至少每年筛查1次。 应强调的是，糖尿病患者无论有无神经病变症状都应进行筛查。


但是，我国糖尿病诊断率约40%，DPN的诊断率更低。 很多患者早期没有症状或仅有一些非特异性的症状，且糖尿病患者神经病变的病理损害程度与临床症状出现及其严重性往往不一致。 患者对DPN缺乏认知，而很多医生也缺乏对糖尿病神经病变筛查的重视，患者出现症状甚至症状较重后才进行检查，多数糖尿病患者在诊断DPN时就已存在病程较长的神经损害，治疗相对困难，临床症状难以缓解。 我们在既往研究中对初诊T2DM患者应用肌电图检测的方法发现糖尿病神经病变的发生率为37.3%。 在此，应特别强调在T2DM诊断时进行筛查，这将有助于早期干预和延缓DPN进展。


临床筛查DPN时应注意，用128 Hz音叉评估震动觉、10 g尼龙丝评估压力觉是常用的筛查手段，但不应过 度依赖，因检查阳性者通常已有相当长的病程。 早期筛查应结合症状、肌电图、音叉和10 g尼龙丝等综合判断，有条件的医院还可以应用诸如角膜共聚焦显微镜、皮肤活检等检测以发现更早期的患者。

DPN除发病机制复杂外，痛性机制也是研究热点

郭立新教授： DPN发病机制目前有多种学说，其中氧化应激异常、代谢紊乱学说占主导地位。 过去30年，DPN发病机制研究主要着重于代谢途径研究，包括多元醇途径激活、己糖胺途径、蛋白激酶C、晚期糖基化终末产物、过氧化物酶受体激活途径等，在这些代谢途径单独或共同作用下，DPN从代谢异常逐渐进展到结构损害，最终功能异常或丧失。


此外，疼痛是DPN的主要症状之一，也是严重影响患者生活质量的并发症之一。 DPN引起疼痛的机制错综复杂，其中中枢敏化是机制之一。 中枢敏化是指脊髓及脊髓以上痛觉相关神经元的兴奋性异常升高或突触传递增强，包括神经元的自发性放电活动增多、感受域扩大、对外界刺激阈值降低、对阈上刺激反应增强等病理改变，从而放大疼痛信号的传递。


归根结底，对DPN发病机制的研究是以改善治疗结局为驱动，主要是为了探索更优治疗方案，解决未满足的临床需求。

尽早进行综合干预，有助于改善患者生活质量

潘琦教授： 目前研究明确显示，治疗T2DM患者的DPN仅靠降糖远远不够，包括控糖、降压、调脂等病因或危险因素干预对DPN的改善效果均不明显。 其原因可能与DPN的发病机制有关。 DPN的发生不仅受代谢（如血糖高、波动等）影响，还与炎症、氧化应激、神经老化、神经修复功能、自身免疫反应等相关。 神经修复是个复杂且漫长的过程，与受累神经种类有关，治疗评估指标也不太明确，很难单纯用一种干预方法解决所有问题。 从慢病管理角度，DPN应早筛查早发现，并尽量在早期阶段开始综合干预，这对改善患者生活质量和减少死亡具有重要意义。

我国DPN治疗新药品种有限，仍存在众多未被满足的需求

郭立新教授： 除改善血糖控制、控制其他代谢异常等病因治疗外，治疗DPN的药物主要分以下两大类： 1、针对发病机制的药物，包含抗氧化应激、改善微循环、改善代谢紊乱、营养神经及神经修复等药物； 2、针对疼痛的药物，主要包括抗抑郁药、抗惊厥药和阿片类镇痛药等。


目前DPN治疗药物存在疗效有限、新药进展较少和选择有限的问题。 因单药治疗多数难以兼顾发病机制和疼痛症状，从而增加联合药物数量和治疗难度。 自2000年甲钴胺上市的20年来，除硫辛酸、依帕司他外，新上市药物品种有限。 2018年底治疗DPN的3.1类新药乙酰左卡尼汀（商品名： 斯考特）在中国上市，为我国糖尿病患者DPN治疗提供了新的治疗选择。

乙酰左卡尼汀具有全新的独特机制，上市后临床试验即将启动

潘琦教授： 乙酰左卡尼汀不同于以往所有DPN治疗药物，具有全新的独特机制。 首先，该药是长链脂肪酸进入线粒体进行β氧化的载体，可纠正多种代谢异常； 此外，神经组织对供能要求很高，该药能修复受损神经； 第三，乙酰基团可抑制谷氨酸的释放，从而减轻痛觉过敏。 该药在国外已上市多年，国际研究证实，乙酰左卡尼汀治疗12个月可显著改善神经传导速度和波幅，且改善疼痛症状。


乙酰左卡尼汀在我国上市后进行的临床研究即将启动，郭立新教授为主要研究者（PI）。 这是一项多中心、安慰剂对照、随机临床研究，评估乙酰左卡尼汀在中国DPN引起的感觉异常患者的疗效和安全性，随访6个月。 研究拟入组500余例患者，相比国外同类研究入组例数最多。 目前研究方案通过伦理审查，考虑到该药口服的便利性，预期一旦启动患者入组将会较顺利进行。


结语


我国糖尿病患者中DPN患病率高，但因早期无症状，临床上极易被忽视。 CDS指南推荐所有糖尿病患者均应进行DPN筛查，无论有无症状。 但在临床实践中，我国无论在DPN筛查诊断还是治疗方面均存在很多未满足的需求。 临床医师首先应提高对DPN的重视，对新诊断T2DM尽早开展筛查工作，结合症状并充分利用各种筛查手段。 对于诊断为DPN的患者，仅有效控糖通常难以有效缓解症状和延缓DPN进展，需在早期阶段就给予综合干预。 新近在中国上市的乙酰左卡尼汀由于其具有全新的独特机制和确切的临床治疗效果，为糖尿病患者DPN的治疗提供了又一选择。